چرا هوش مصنوعی برای مقابله با ژنوم های پیچیده ما آماده نیست؟

DNA درون سلول‌های ما فقط یک سری دستورالعمل نیست، بلکه چیزی بسیار پویاتر است. مانند دانشمندان، مدل‌های هوش مصنوعی هنوز داده‌هایی برای رمزگشایی مناسب ندارند.

در واقع، ژنوم انسان کمتر یک فیلمنامه است تا یک پازل که هر چه به آنها نزدیکتر نگاه کنیم سخت تر می شود. دانستن کل توالی - ترتیب حدود 3 میلیارد بلوک شیمیایی DNA ما، که تقریباً به طور کامل توسط پروژه بین‌المللی ژنوم انسانی بین سال‌های 1990 تا 2003 استنباط شده است - کمک چندانی نکرده است. آن تحقیق نشان داد که به سختی 2 درصد از ژنوم انسان از ژن های واقعی، یعنی توالی های کد کننده اطلاعات DNA تشکیل شده است.

اکنون واضح است که درک ژنوم انسان دیگر به این موضوع بستگی ندارد که هر ژن چه کاری انجام می دهد. سوال عمیق‌تر و سخت‌تر این است که این ژن‌ها چگونه استفاده می‌شوند یا چگونه تنظیم می‌شوند، سوالی که به نظر می‌رسد برخی و شاید بسیاری از بقیه ژنوم را درگیر کند. با روشن و خاموش کردن مجموعه‌ای از ژن‌ها، می‌توان انواع مختلف سلول‌های بدن ما را از یک ماده ایجاد کرد. سلول‌ها همچنین ژن‌های خود را لحظه به لحظه در پاسخ به جریان دائمی سیگنال‌ها از همسایگان و اطراف خود تنظیم می‌کنند. اما فرآیندهای حاکم بر تنظیم ژن به قدری پیچیده هستند که برخی از زیست‌شناسان از خود می‌پرسند که آیا درک کامل آن – از اینکه ژنوم واقعاً چگونه کار می‌کند – در ذهن ضعیف ما خواهد بود یا خیر.

برخی روی برون سپاری تجزیه و تحلیل به هوش مصنوعی حساب می کنند. «مدل‌های بنیادی» ژنومی مانند Evo 2، Genos و AlphaGenome Google DeepMind بر روی مقادیر وسیعی از داده‌های ژنومی آموزش دیده‌اند که زیست‌شناسان از آن‌ها برای پیش‌بینی چگونگی تأثیر تفاوت در توالی DNA بر فرآیندهای بیولوژیکی استفاده می‌کنند.و در نهایت صفات (از جمله خطر بیماری) یک ارگانیسم کامل. این الگوریتم‌ها نگران مسائل پیچیده نظارتی نیستند. همه این‌ها ظاهراً در «آموزش» الگوریتم قرار می‌گیرند، که از طریق آن همبستگی‌هایی را از مواردی که قبلاً می‌دانیم استنتاج می‌کند.

این رویکرد احتمالاً مفید است، اما برای کسانی که خواهان درک واقعی از نحوه عملکرد ژنوم و در نهایت خود زندگی هستند، یک جعبه سیاه محاسباتی هرگز کافی نخواهد بود. و شاید بیشتر به این نکته، ژنوم ممکن است به نوع رویکرد ورودی-خروجی مستقیمی که چنین مدل‌های هوش مصنوعی در نهایت فرض می‌شوند، تسلیم نشود.

این به این دلیل است که ژنوم هیچ طرح یا الگوریتمی ندارد. چیز دیگری است

دیدگاه سنتی معتقد است که بخش کوچکی از DNA ما دارای کد ساخت مولکول های پروتئینی است که شیمی سلول های ما را تنظیم می کنند. هر دستورالعمل برای یک پروتئین در یک ژن مربوطه نگهداری می شود - ما حدود 20000 مورد از آنها داریم - و طول توالی های ژن می تواند از چند ده تا تقریباً 3 میلیون "حروف" DNA (نماینده مولکول هایی به نام نوکلئوتید) باشد.

ساخت پروتئین از ژن آن یک امر دو مرحله ای است. ابتدا DNA، حرف به حرف، توسط آنزیمی به نام پلیمراز خوانده می شود، که یک کپی از آن کد را در یک مولکول مرتبط به نام RNA پیام رسان (mRNA) ایجاد می کند. به این می گویند رونویسی. سپس mRNA توسط قطعه‌ای از ماشین مولکولی به نام ریبوزوم خوانده می‌شود که پروتئین را می‌سازد – فرآیندی به نام ترجمه. پروتئین های ساخته شده توسطسپس ریبوزوم ها برای انجام وظایف خود در ساختن و حفظ ارگانیسم حرکت می کنند.

این تصویر کم و بیش درست است. اما آدلمن گفت که "ژن ها احتمالا جالب ترین بخش ژنوم نیستند."

آنچه مهمتر است این است که چگونه ژن های ما، که بسیاری از آنها را با ارگانیسم های ساده تری به اشتراک می گذاریم، تنظیم می کنند – روشن و خاموش می شوند. اینکه سلول به کدام پروتئین نیاز دارد در طول زمان و بر اساس نوع سلول تغییر می کند: ماهیچه، مغز، پوست و غیره. نحوه تنظیم ژن‌هایی که آن پروتئین‌ها را کد می‌کنند، به برخی از ژنوم‌هایی که برای پروتئین‌ها کد نمی‌کنند، بستگی دارد.

زیست شناسان از دهه 1960 در مورد تنظیم ژن و دخالت DNA "غیر کد کننده" اطلاع داشتند. اما برای سال‌های متمادی، بیشتر چیزهایی که آنها در این مورد می‌فهمیدند، از مطالعات موجودات ساده‌ای مانند باکتری‌ها ناشی می‌شد که اصول آن عموماً ساده است. با این حال، به تدریج روشن شد که در موجودات یوکاریوتی پیچیده مانند ما، تنظیم ژن بسیار پیچیده‌تر است، که شامل سیستم‌های نظارت و کنترل همپوشانی است که هر کدام پیچیدگی‌های خاص خود را دارند.

رونویسی توسط پروتئین هایی به نام فاکتورهای رونویسی آغاز می شود که مانند مدیران عملیات تنظیم ژن هستند. این پروتئین‌ها به بخش‌هایی از DNA (معمولاً نزدیک به ژن هدف) می‌چسبند و آنزیم پلیمراز را برای ایجاد یک کپی mRNA به کار می‌گیرند. در باکتری ها، فاکتورهای رونویسی بیشتر شبیه کلیدهایی هستند که با قفل های مکان های اتصال منحصر به فرد روی DNA مطابقت دارند. اما این نحوه عملکرد آنها در موجودات پیچیده نیست. در ما، منطق ازتجزیه فاکتورهای رونویسی دشوارتر است.

برای یک چیز، فاکتورهای رونویسی ما ترجیحات قوی برای مکان های اتصال DNA خاص نشان نمی دهند. علاوه بر این، آنها تمایل دارند به صورت جفت یا گروه کار کنند. و یک عامل رونویسی معین ممکن است اثرات متفاوتی در زمینه‌های مختلف داشته باشد، مانند فعال کردن رونویسی ژن در یک نوع سلول اما سرکوب آن در نوع دیگر، بسته به اینکه کدام فاکتورهای رونویسی دیگر در اطراف هستند.

به گفته آدلمن، در باکتری‌ها، تنظیم یک منطق «OR» دارد که به موجب آن یک سیگنال خاص یک ژن را روشن یا خاموش می‌کند: این یا آن است. اما در ژنوم انسان، منطق بیشتر شبیه چیزی است که دانشمندان کامپیوتر «AND» می‌گویند. سیگنال های زیادی برای رسیدن به یک تصمیم نظارتی یکپارچه شده اند: این و آن و همچنین آن چیز دیگر. در این مورد، تنظیم می‌تواند بیشتر به تفاوت‌های زمینه پاسخگو باشد، و دکمه‌های تنظیمی به جای اینکه فقط روشن یا خاموش باشند، قابل تنظیم هستند. آدلمن گفت: «این بخشی از زیبایی» پیچیدگی مقررات ما است.

هنگامی که آنها با ژنوم تعامل دارند، فاکتورهای رونویسی به تکه‌هایی از DNA به نام تقویت‌کننده‌ها متصل می‌شوند - که یک معمای خاص خود را ایجاد می‌کنند.

تقویت‌کننده‌ها نقاطی را برای فاکتورهای رونویسی جمع‌آوری می‌کنند و تصور می‌شود که آنها تأثیر تعیین‌کننده بر رونویسی دارند: آنها سیگنال «برو» را برای یک پلیمراز منتظر ارسال می‌کنند تا یک نسخه mRNA از توالی DNA بسازد. به‌اندازه کافی ساده به نظر می‌رسد، اما نگاشت تقویت‌کننده‌ها به ژن‌های مربوطه آن‌ها چندان ساده نیست. شاید ژنوم ما صدها هزار باشدمیلیون ها تقویت کننده این بدان معناست که ما تعداد آنها بسیار بیشتر از ژن هایمان است. هر ژن ممکن است تحت تأثیر تقویت کننده های زیادی قرار گیرد و هر تقویت کننده ممکن است بر چندین ژن تأثیر بگذارد.

وندی بیکمور، زیست شناس ژنوم در دانشگاه ادینبورگ، گفت: «خجالت آور است که 25 سال پس از پروژه ژنوم انسان، ما نمی دانیم همه تقویت کننده ها در کجای ژنوم هستند، چه رسد به اینکه وقتی عمل می کنند چه کاری انجام می دهند و کدام ژن ها را کنترل می کنند.

زیست شناسان می دانند که بیشتر تقویت کننده ها به یک عامل رونویسی پاسخ نمی دهند. Bickmore گفت که فعال سازی آنها "نیاز به یک کوکتل دارد". این همان چیزی است که به [افزایش‌دهنده] آن ویژگی فوق‌العاده می‌دهد – زیرا تنها در یک سلول خاص در یک زمان خاص است که شما ترکیب مناسبی از عوامل برای اتصال و فعال کردن آن تقویت‌کننده را دارید.»

برخی از تقویت‌کننده‌ها، همانطور که انتظار دارید، نزدیک به ژن‌هایی هستند که تنظیم می‌کنند، یا حتی روی DNA درون یک ژن قرار دارند. اما دیگران بسیار دور از ژن قرار دارند - شاید میلیون ها نوکلئوتید دورتر از آنها، با ژن های بیشتری در بین آنها.

بیکمور گفت که وجود چنین تقویت‌کننده‌هایی به‌اصطلاح «دیستال» «محرم‌کننده به نظر می‌رسد». "چگونه این اطلاعات را از آنجا به اینجا، به ژنی که باید فعال شود، برسانید؟ این یک سوال عمدتا بی پاسخ است."

یکی از پاسخ ها به صورت یک حلقه می آید.

تقویت‌کننده‌های دیستال روی حلقه‌های بزرگی از DNA یا، به‌طور دقیق‌تر، کروماتین، ترکیبی از DNA و پروتئین‌های بسته‌بندی آن که گویی از یک گلوله پشم باز می‌شوند، به ژنی که آنها را تنظیم می‌کنند آورده می‌شوند. حلقه هاتوسط یک موتور پروتئینی به نام cohesin ایجاد می شوند که رشته DNA را بالا و پایین می کند و در صورت نیاز آن را اکسترود می کند.

هنگامی که cohesin یک حلقه برای گرد هم آوردن عناصر تشکیل داد، پس چه؟ زمانی تصور می شد که آنها سپس به هم می چسبند یا در یک ماشین مولکولی جمع می شوند، اما اینطور نیست. در عوض، به نظر می‌رسد که اجزاء یک حباب شل اما متراکم را تشکیل می‌دهند که در آن به‌طور ضعیف، زودگذر، و به‌طور نامشخص برهم‌کنش می‌کنند – نوعی کمیته که گاهی به آن میعان می‌گویند.

این هاب های رونویسی بسیار سیال هستند و از سلولی به سلول دیگر متفاوت هستند. بیکمور می‌گوید: «اینجا مقداری اکستروژن حلقه‌ای در جریان است، در سلول بعدی ممکن است اینجا باشد، و همه چیز با سرعتی باورنکردنی در حال چرخش است.» حتی اگر سلول ها از نظر تصوری یکسان باشند - مثلاً هر دو سلول پوست - دقیقاً آنچه دستگاه تنظیم کننده ژن در هر لحظه انجام می دهد هرگز در هیچ دو مورد از آنها یکسان نیست.

حلقه های کروماتین تنها یکی از دلایلی است که چرا رونویسی یک ژن به شکل و ساختار کروماتین اطراف آن بستگی دارد.

آنزیم‌های خاصی در بسته‌بندی و بسته‌بندی مجدد کروماتین نقش دارند و در نتیجه رونویسی را کنترل می‌کنند. به عبارت دیگر، آنچه مهم است فقط اطلاعات رمزگذاری شده در DNA نیست، بلکه نحوه وجود فیزیکی و دینامیکی آن در فضا نیز اهمیت دارد. بیکمور گفت: «ما دیگر به ژنوم به عنوان یک قطعه خطی از کد DNA فکر نمی کنیم. "تفکر در مورد این تاشوی سه بعدی بسیار پویا که کاملاً ذاتی مقررات است، یک تغییر بسیار هیجان انگیز است."

یکیجنبه‌ی این سازمان‌دهی سه‌بعدی، خوشه‌بندی بخش‌های کروماتین در محفظه‌هایی به نام دامنه‌های مرتبط توپولوژیکی (TADs) است. در یک TAD، به نظر می‌رسد ژن‌ها با هم تنظیم می‌شوند: در گروه‌ها روشن یا خاموش می‌شوند. چنین گروه‌هایی مجموعه‌ای از ژن‌ها را فعال یا خاموش نگه می‌دارند تا در انواع مختلف سلول‌ها شکل بگیرند و عملکردشان را فراهم کنند. کوهزین همچنین در به هم ریختن کروماتین برای ساختن TAD ها نقش دارد - فرآیندی پویا که در آن کروماتین به طور مداوم در سلول های ما بازآرایی می شود.

شکل کروماتین همچنین می تواند تحت تأثیر تغییرات شیمیایی به نام علائم اپی ژنتیک قرار گیرد: مولکول های کوچک متصل به پروتئین های بسته بندی DNA به نام هیستون یا چسبیده مستقیم به DNA. برخی از این تغییرات اپی ژنتیکی می‌توانند بارهای الکتریکی روی هیستون‌ها را تغییر دهند، که نحوه جذب یا دفع پروتئین‌ها از یکدیگر را تغییر می‌دهد و بنابراین بسته‌بندی کروماتین را تغییر می‌دهد. تغییرات اپی ژنتیکی کروماتین مانند حاشیه نویسی از اسکریپت DNA است که معنای آن را در یک زمینه مشخص تغییر می دهد. هنگامی که سلول ها تقسیم می شوند، حاشیه نویسی های اپی ژنتیک نیز کپی می شوند.

چگونگی و زمان اضافه شدن و تغییر علائم، و معنای هر نوع علامت برای فعالیت ژن، سوالات پیچیده ای هستند که پاسخ ساده ای ندارند. برخی از محققان از یک "کد اپی ژنتیکی" که بر این جنبه از تنظیم ژن حاکم است صحبت می کنند، اما اینکه آیا واقعاً چیزی به این سیستماتیک وجود دارد یا خیر، روشن نیست.

همه این فرآیندها و سایر فرآیندها می توانند تعیین کنند که آیا یک ژن به mRNA رونویسی می شود یا خیر. اما لایه‌های بیشتری از مقررات وجود دارد که تعیین می‌کند که آیاسپس mRNA به پروتئین مربوطه ترجمه می شود - و پروتئینی که ایجاد می شود.

این تنظیم پس از رونویسی اغلب توسط مولکول‌های RNA که گفته می‌شود غیرکدکننده هستند، کنترل می‌شود. این مولکول‌های کوتاه‌مدت مانند mRNA الگوهایی برای پروتئین‌ها نیستند، اما وظایف خود را دارند. در حالی که mRNA از نواحی کد کننده پروتئین DNA (به اصطلاح "ژن های کد کننده") تولید می شود، RNA های غیر کد کننده از سایر مناطق DNA رونویسی می شوند که اکنون به طور کلی به عنوان ژن های غیر کد کننده توصیف می شوند. این RNA های غیر کد کننده همه کاره هستند و نقش های مختلفی را در یک سلول به عهده می گیرند. محققان در حال یادگیری بیشتر در مورد کارهایی هستند که هر روز می توانند انجام دهند، و به نظر می رسد بسیاری از آنها، اگر نه بیشتر آنها، در تنظیم ژن نقش دارند.

به عنوان مثال، RNA های کوچک غیر کد کننده به نام microRNA می توانند mRNA ها را قبل از اینکه به پروتئین ترجمه شوند خاموش کنند. آنها این کار را با هدایت آنزیم های ویژه به mRNA خاصی انجام می دهند تا آن را تجزیه کنند یا از نظر شیمیایی اصلاح کنند. microRNA ها به تنهایی این کار را انجام نمی دهند، اما نه بر خلاف فاکتورهای رونویسی، به صورت ترکیبی، به صورت گروهی و به شیوه ای نسبتاً بی پروا عمل می کنند: یک microRNA داده شده ممکن است mRNA های زیادی را تنظیم کند و یک mRNA خاص ممکن است توسط بسیاری از microRNA ها تنظیم شود.

چرا یک mRNA را فقط برای جلوگیری از ترجمه آن در پروتئین بسازیم؟ این نوع تنظیم پس از رونویسی مانند داشتن یک پست بازرسی دیگر است: آیا سلول واقعاً به این پروتئین نیاز دارد؟ MicroRNA ها را می توان بسیج کرد تا به سلول ها اجازه دهد تا بیان ژن را بسته به زمینه فوری تنظیم کنند. به این ترتیب، عملکرد ژنوم کمتر شبیه به یک برنامه استپیشرفت اجتناب ناپذیر و بیشتر شبیه به یک فرآیند سازگار و پاسخگو است.

یکی دیگر از عوارض پس از رونویسی این است که mRNA ها تنها پس از سازماندهی مجدد به پروتئین ترجمه می شوند. تازه از رونویسی، mRNA حاوی توالی‌هایی است که بیت‌هایی از پروتئین به نام اگزون و همچنین توالی‌هایی را که نباید ترجمه شوند و نیاز به بریده شدن دارند، به نام اینترون رمزگذاری می‌کنند. (به بیان دقیق، این RNA از پیش ویرایش شده pre-mRNA نامیده می شود.) کار ویرایش اینترون ها و اتصال اگزون ها با هم توسط یک مجموعه مولکولی به نام spliceosome انجام می شود که از چندین پروتئین همراه با RNA های غیر کد کننده مختلف ساخته شده است.

اسپلایسئوزوم نیز می تواند به بافت حساس باشد، به طوری که ممکن است پیش-mRNA را برای رمزگذاری یک پروتئین در یک نوع سلول و یک پروتئین کمی متفاوت در دیگری به هم متصل کند. گاهی اوقات این "ایزوفرم" های پروتئینی مختلف می توانند نقش های بسیار متفاوتی داشته باشند. برای مثال، فاکتورهای رونویسی اغلب به صورت متناوب به این روش متصل می‌شوند و ایزوفرم‌های آن‌ها می‌توانند وظایف تنظیمی مختلفی را بر عهده بگیرند - برای مثال برخی ممکن است بیان ژن را فعال کنند، در حالی که برخی دیگر آن را سرکوب می‌کنند.

همه گفته‌ها، این مکانیسم‌ها و سایر مکانیسم‌های تنظیمی نشان می‌دهند که ژنوم از برنامه‌ای خودکاری که در پس‌زمینه اجرا می‌شود تا ما را بسازد و ما را زنده نگه دارد، فاصله زیادی دارد. سلول‌های ما در واقع تصمیمات پیچیده‌ای در مورد نحوه استفاده از ژن‌های خود می‌گیرند - هم اطلاعاتی که دارند و هم ساختاری که در نظر می‌گیرند.

بنابراین، سلول ها نیاز به جمع آوری یک کمیته نسبتاً شل و مبهم از اجزا دارند، مانندفاکتورهای رونویسی و تقویت کننده ها، برای شروع رونویسی، که به نحوه شکل گیری و قالب گیری رشته کروماتین در آن لحظه نیز بستگی دارد. سپس لایه های بیشتری از تصمیم گیری و اقدام در بین mRNA و پروتئین نهایی عملکردی وجود دارد.

همچنین به یاد داشته باشید که همه بازیگران - از فاکتورهای رونویسی گرفته تا RNA های غیرکدکننده - خودشان از ژنوم در یک نوع فرآیند وابسته به زمینه تولید می شوند. این باعث می شود که ژنوم بیشتر شبیه یک سیستم بازگشتی و خودارجاعی باشد که دانشمند کامپیوتر داگلاس هافستادتر آن را "حلقه عجیب" نامید. او روی خود عمل می کند، با توجه به تاریخچه خود - که مثلاً ترکیب کروماتین و نشانه های اپی ژنتیکی را تعیین می کند - و با توجه به پیام های داخل و خارج سلول. پس طرحی نیست.

و به همین دلیل، درک آن اصلا آسان نیست. بیکمور گفت: «اگر جای خدا بودم، آن را به این شکل طراحی نمی کردم. "اما ما اینجا هستیم!"

چرا تنظیم ژن در حیواناتی مثل ما اینقدر پیچیده است؟ یک پاسخ بالقوه این است که تکامل آینده نگری برای طراحی با کارایی و منطق شفاف ندارد، بلکه صرفاً با آنچه که قبلاً در دسترس بوده است، دستکاری می کند. شاید اینطور باشد، اما تنظیم ژن یوکاریوتی فقط یک نسخه آشفته از آنچه در باکتری ها اتفاق می افتد نیست. این اصول متفاوتی دارد و مطمئناً دلیلی برای آنها وجود دارد.

بیک مور گمان می کند که پیچیدگی مقررات و سازماندهی ژنوم ممکن است تنها وسیله ایجاد پیچیدگی در ارگانیسم بوده باشد. به عنوان مثال، ارگانیسم هابا انواع بافت‌ها و شیوه‌های زندگی متنوع، نیاز به کنترل بیشتر بر روی روشن یا خاموش بودن ژن‌ها در یک سلول خاص بود. یکی از مواردی که این مورد نیاز داشت، توالی های تنظیمی غیرکدکننده بیشتر و بیشتر در DNA بود. اما پس از آن همه آنها نتوانستند به خود ژن نزدیک شوند.