لماذا الذكاء الاصطناعي غير جاهز للتعامل مع جينوماتنا المعقدة؟

الحمض النووي الموجود داخل خلايانا ليس مجرد مجموعة من التعليمات، ولكنه شيء أكثر ديناميكية. مثل العلماء، لا تمتلك نماذج الذكاء الاصطناعي حتى الآن البيانات اللازمة لفك تشفيرها بشكل صحيح.

في الواقع، الجينوم البشري ليس نصًا بقدر ما هو لغز يزداد صعوبة كلما نظرنا إليه أقرب. إن معرفة التسلسل الكامل - ترتيب ما يقرب من 3 مليارات كتلة كيميائية من الحمض النووي لدينا، والتي تم استنتاجها بالكامل تقريبًا بواسطة مشروع الجينوم البشري الدولي بين عامي 1990 و 2003 - لم يساعد كثيرًا. وقد أظهر هذا البحث أن 2% فقط من الجينوم البشري يتكون من جينات فعلية، أي تسلسلات ترمز لمعلومات الحمض النووي.

أصبح من الواضح الآن أن فهم الجينوم البشري لم يعد يعتمد على ما يفعله كل جين. أما السؤال الأعمق والأكثر صعوبة فهو كيف يتم استخدام هذه الجينات أو تنظيمها، وهو السؤال الذي يبدو أنه يشمل بعضًا، وربما الكثير، من بقية الجينوم. من خلال تشغيل وإيقاف مجموعة من الجينات، يمكن إنشاء أنواع مختلفة من الخلايا في الجسم من نفس المادة. تنظم الخلايا أيضًا جيناتها لحظة بلحظة استجابةً لتدفق مستمر من الإشارات الواردة من جيرانها والمناطق المحيطة بها. لكن العمليات التي تحكم تنظيم الجينات معقدة للغاية لدرجة أن بعض علماء الأحياء يتساءلون عما إذا كان الفهم الكامل لكيفية عمل الجينوم فعليًا موجودًا في عقولنا الضعيفة.

ويعتمد البعض على الاستعانة بمصادر خارجية للتحليلات في مجال الذكاء الاصطناعي. يتم تدريب "النماذج الأساسية" الجينومية، مثل Evo 2 وGenos وAlphaGenome من Google DeepMind، على كميات هائلة من البيانات الجينومية، والتي يستخدمها علماء الأحياء للتنبؤ بكيفية تأثير الاختلافات في تسلسل الحمض النووي على العمليات البيولوجية وفي النهاية السمات (بما في ذلك خطر الإصابة بالأمراض) للكائن الحي بأكمله. لا تهتم هذه الخوارزميات بقضايا المراقبة المعقدة. يبدو أن كل هذا يغذي "تدريب" الخوارزمية، والتي من خلالها تستنتج الارتباطات مما تعرفه بالفعل.

ربما يكون هذا النهج مفيدًا، ولكن بالنسبة لأولئك الذين يريدون فهمًا حقيقيًا لكيفية عمل الجينوم والحياة نفسها في نهاية المطاف، فإن الصندوق الأسود الحسابي لن يكون كافيًا أبدًا. وربما الأهم من ذلك هو أن الجينوم قد لا يصلح لهذا النوع من النهج المباشر للمدخلات والمخرجات الذي تفترضه نماذج الذكاء الاصطناعي هذه في نهاية المطاف.

وذلك لأن الجينوم ليس لديه مخطط أو خوارزمية. إنه شيء آخر

يرى الرأي التقليدي أن جزءًا صغيرًا من حمضنا النووي يحتوي على الكود اللازم لتكوين جزيئات البروتين التي تنظم كيمياء خلايانا. يتم تخزين كل تعليمات للبروتين في الجين المقابل - لدينا حوالي 20.000 منها - ويمكن أن يتراوح طول تسلسل الجينات من بضع عشرات إلى ما يقرب من 3 ملايين "حرف" من الحمض النووي (تمثل جزيئات تسمى النيوكليوتيدات).

إن صنع البروتين من جينه هو عملية مكونة من خطوتين. أولاً، تتم قراءة الحمض النووي حرفًا بعد حرف بواسطة إنزيم يسمى بوليميراز، والذي يقوم بعمل نسخة من هذا الرمز في جزيء ذي صلة يسمى messenger RNA (mRNA). وهذا ما يسمى النسخ. تتم بعد ذلك قراءة mRNA بواسطة قطعة من الآلات الجزيئية تسمى الريبوسوم، والتي تصنع البروتين - وهي عملية تسمى الترجمة. يتم بعد ذلك نقل البروتينات التي تصنعها الريبوسومات للقيام بوظائفها في بناء الكائن الحي والحفاظ عليه.

هذه الصورة هي أكثر أو أقل صحة. لكن أدلمان قال إن "الجينات ربما لا تكون الجزء الأكثر إثارة للاهتمام في الجينوم".

ما يهم أكثر هو كيفية تنظيم جيناتنا، التي نتشارك الكثير منها مع كائنات أبسط، وتشغيلها وإيقافها. يتغير البروتين الذي تحتاجه الخلية مع مرور الوقت وحسب نوع الخلية: العضلات، والدماغ، والجلد، وما إلى ذلك. وتعتمد كيفية تنظيم الجينات التي ترمز لهذه البروتينات على بعض أجزاء الجينوم التي لا ترمز للبروتينات.

لقد عرف علماء الأحياء عن تنظيم الجينات وإشراك الحمض النووي "غير المشفر" منذ الستينيات. لكن لسنوات عديدة، كان معظم ما فهموه يأتي من دراسات الكائنات الحية البسيطة مثل البكتيريا، التي تكون مبادئها بسيطة بشكل عام. ومع ذلك، أصبح من الواضح تدريجيًا أنه في الكائنات حقيقية النواة المعقدة مثلنا، يكون تنظيم الجينات أكثر تعقيدًا، حيث يتضمن أنظمة مراقبة وتحكم متداخلة، ولكل منها تعقيداته الخاصة.

يبدأ النسخ بواسطة بروتينات تسمى عوامل النسخ، والتي تعمل كمديرين لتنظيم الجينات. ترتبط هذه البروتينات بأجزاء من الحمض النووي (عادة بالقرب من الجين المستهدف) وتستخدم إنزيم البوليميراز لعمل نسخة من الرنا المرسال. في البكتيريا، تكون عوامل النسخ أشبه بالمفاتيح التي تطابق الأقفال مع مواقع الارتباط الفريدة على الحمض النووي. لكن هذه ليست الطريقة التي تعمل بها الكائنات الحية المعقدة. المنطق عندنا أصعب من تحليل عوامل النسخ.

لسبب واحد، لا تظهر عوامل النسخ لدينا تفضيلات قوية لمواقع ربط الحمض النووي المحددة. بالإضافة إلى ذلك، فإنهم يميلون إلى العمل في أزواج أو مجموعات. وقد يكون لعامل نسخ معين تأثيرات مختلفة في سياقات مختلفة، مثل تنشيط النسخ الجيني في أحد أنواع الخلايا وتثبيطه في نوع آخر، اعتمادًا على عوامل النسخ الأخرى الموجودة.

في البكتيريا، وفقًا لأديلمان، يمتلك التنظيم منطق "أو" حيث تقوم إشارة معينة بتشغيل الجين أو إيقافه: إما هذا أو ذاك. لكن في الجينوم البشري، المنطق أشبه بما يسميه علماء الكمبيوتر "و". تتكامل إشارات كثيرة للوصول إلى قرار تنظيمي: هذا وذاك وكذلك الشيء الآخر. في هذه الحالة، يمكن أن يكون الإعداد أكثر استجابة لاختلافات السياق، وتكون أزرار الإعداد قابلة للتكوين بدلاً من مجرد التشغيل أو الإيقاف. قال أدلمان: "هذا جزء من جمال" تعقيد لوائحنا.

عندما تتفاعل عوامل النسخ مع الجينوم، فإنها ترتبط بمساحات من الحمض النووي تسمى المعززات، مما يخلق لغزًا خاصًا بها.

تقوم المعززات بتجنيد مواقع لعوامل النسخ ويعتقد أن لها تأثير حاسم على النسخ: فهي ترسل إشارة "انطلق" إلى بوليميراز منتظر لعمل نسخة mRNA من تسلسل الحمض النووي. قد يبدو الأمر بسيطًا بما فيه الكفاية، لكن ربط المعززات بالجينات المقابلة لها ليس بهذه البساطة. قد يكون الجينوم الخاص بنا مئات الآلاف، أو الملايين من المعززات، مما يعني أننا نفوق عدد جيناتنا. قد يتأثر كل جين بالعديد من المعززات، وقد يؤثر كل معزز على عدة جينات.

وقالت ويندي بيكمور، عالمة الأحياء الجينومية في جامعة إدنبرة: "من المؤسف أنه بعد مرور 25 عامًا على مشروع الجينوم البشري، لا نعرف أين توجد جميع المعززات في الجينوم، ناهيك عن ما تفعله عندما تفعله وما هي الجينات التي تتحكم فيها".

يعرف علماء الأحياء أن معظم المعززات لا تستجيب لعامل النسخ. وقال بيكمور إن تفعيلها "يتطلب كوكتيلا". "وهذا ما يمنح [المُحسِّن] خاصيته الاستثنائية - لأنه فقط في خلية معينة وفي وقت محدد يكون لديك المجموعة الصحيحة من العوامل لربط هذا المُحسِّن وتنشيطه."

تكون بعض المعززات، كما قد تتوقع، قريبة من الجينات التي تنظمها، أو حتى على الحمض النووي داخل الجين. لكن هناك جينات أخرى بعيدة كل البعد عن الجين، ربما على بعد ملايين النيوكليوتيدات، مع وجود العديد من الجينات بينهما.

وقال بيكمور إن وجود ما يسمى بالمعززات "البعيدة" "يبدو غامضا". "كيف يمكنك الحصول على هذه المعلومات من هناك إلى هنا، إلى الجين الذي يحتاج إلى التنشيط؟ هذا سؤال بلا إجابة إلى حد كبير."

إحدى الإجابات تأتي على شكل حلقة.

يتم إحضار المعززات البعيدة إلى الجين الذي تنظمه على حلقات كبيرة من الحمض النووي، أو بشكل أكثر دقة، الكروماتين، وهو مزيج الحمض النووي وبروتينات التغليف الخاصة به التي تتكشف كما لو كانت من كرة من الصوف. يتم إنشاء هذه الحلقات بواسطة محرك بروتيني يسمى كوهسين، والذي يحرك شريط الحمض النووي لأعلى ولأسفل ويقذفه حسب الحاجة.

بمجرد أن يشكل التماسك حلقة لجمع العناصر معًا، فماذا بعد ذلك؟ كان يُعتقد سابقًا أنها ستلتصق ببعضها البعض أو تتجمع في آلة جزيئية، لكن هذا ليس هو الحال. وبدلا من ذلك، تبدو المكونات وكأنها تشكل فقاعة فضفاضة ولكن كثيفة تتفاعل فيها بشكل ضعيف، وسريع الزوال، وغير مؤكد - وهو نوع من اللجنة يسمى أحيانا التكثيف.

مراكز النسخ هذه شديدة السيولة وتختلف من خلية إلى أخرى. يقول بيكمور: "هناك بعض النتوءات الحلقية التي تحدث هنا، وفي الخلية التالية قد تكون هنا، وكل شيء يدور بسرعة مذهلة". وحتى لو كانت الخلايا متطابقة من الناحية المفاهيمية، مثل خليتين جلديتين، فإن ما تفعله آلية تنظيم الجينات في أي لحظة معينة لا يكون هو نفسه أبدًا في أي اثنتين منها.

تعد حلقات الكروماتين أحد الأسباب التي تجعل نسخ الجين يعتمد على شكل وبنية الكروماتين المحيط.

تشارك إنزيمات معينة في تعبئة وإعادة تعبئة الكروماتين، وبالتالي التحكم في النسخ. بمعنى آخر، المهم ليس فقط المعلومات المشفرة في الحمض النووي، ولكن أيضًا كيفية وجودها ماديًا وديناميكيًا في الفضاء. وقال بيكمور: "لم نعد نفكر في الجينوم باعتباره قطعة خطية من كود الحمض النووي". "إنه تغيير مثير للغاية أن نفكر في هذا الطي ثلاثي الأبعاد الديناميكي للغاية والمتأصل تمامًا في التنظيم."

أحد جوانب هذا التنظيم ثلاثي الأبعاد هو تجميع شرائح الكروماتين في أجزاء تسمى المجالات المرتبطة طوبولوجيًا (TADs). في TAD، يبدو أن الجينات يتم تنظيمها معًا: يتم تشغيلها أو إيقافها في مجموعات. تحافظ مثل هذه المجموعات على مجموعة من الجينات قيد التشغيل أو الإيقاف لتتشكل وتعمل في أنواع مختلفة من الخلايا. ويشارك Cohesin أيضًا في تجميع الكروماتين لتكوين TADs، وهي عملية ديناميكية يتم فيها إعادة ترتيب الكروماتين باستمرار في خلايانا.

يمكن أيضًا أن يتأثر شكل الكروماتين بتغيرات كيميائية تسمى العلامات اللاجينية: جزيئات صغيرة مرتبطة ببروتينات تعبئة الحمض النووي تسمى الهستونات أو مرتبطة مباشرة بالحمض النووي. يمكن لبعض هذه التغيرات اللاجينية أن تغير الشحنات الكهربائية على الهستونات، مما يغير كيفية جذب البروتينات أو تنافرها، وبالتالي تغيير تعبئة الكروماتين. تشبه التعديلات اللاجينية للكروماتين شروحًا لنصوص الحمض النووي، حيث تغير معناها في سياق معين. عندما تنقسم الخلايا، يتم أيضًا نسخ التعليقات التوضيحية اللاجينية.

كيف ومتى تتم إضافة العلامات وتغييرها، وما تعنيه كل علامة لنشاط الجينات، هي أسئلة معقدة ليس لها إجابات بسيطة. يتحدث بعض الباحثين عن "شفرة لاجينية" تحكم هذا الجانب من تنظيم الجينات، لكن من غير الواضح ما إذا كان هناك بالفعل أي شيء بهذا الشكل المنهجي.

كل هذه العمليات وغيرها يمكن أن تحدد ما إذا كان الجين قد تم نسخه إلى mRNA أم لا. ولكن هناك العديد من طبقات التنظيم التي تحدد أي نوع من الحمض النووي الريبي المرسال يتم ترجمته إلى البروتين المقابل، وأي بروتين يتم تصنيعه.

غالبًا ما يتم التحكم في تنظيم ما بعد النسخ هذا بواسطة جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) التي يُقال إنها غير مشفرة. هذه الجزيئات قصيرة العمر، مثل mRNA، ليست قوالب للبروتينات، ولكن لها وظائفها الخاصة. في حين يتم إنتاج mRNA من مناطق ترميز البروتين في الحمض النووي (ما يسمى "الجينات المشفرة")، يتم نسخ RNA غير المشفر من مناطق أخرى من الحمض النووي، والتي توصف الآن بشكل عام بأنها جينات غير مشفرة. هذه الـ RNA غير المشفرة متعددة الاستخدامات وتتولى أدوارًا مختلفة في الخلية. يتعلم الباحثون المزيد حول ما يمكنهم القيام به كل يوم، ويبدو أن العديد منهم، إن لم يكن معظمهم، يشاركون في تنظيم الجينات.

على سبيل المثال، يمكن لـ RNAs الصغيرة غير المشفرة والتي تسمى microRNAs إسكات mRNAs قبل ترجمتها إلى بروتينات. يفعلون ذلك عن طريق توجيه إنزيمات خاصة إلى mRNA محدد لتفكيكه أو تعديله كيميائيًا. لا تقوم الرنا الميكروي بذلك بمفردها، ولكن على عكس عوامل النسخ، فإنها تعمل معًا، في مجموعات، وبطريقة غير شرعية نسبيًا: قد ينظم الرنا الميكروي المعطى العديد من الرنا المرسال، ويمكن تنظيم الرنا المرسال المعين بواسطة العديد من الرنا الميكروي.

لماذا يتم صنع mRNA فقط لمنع ترجمته إلى بروتين؟ يشبه هذا النوع من تنظيم ما بعد النسخ وجود نقطة تفتيش أخرى: هل تحتاج الخلية حقًا إلى هذا البروتين؟ يمكن تعبئة MicroRNAs للسماح للخلايا بتنظيم التعبير الجيني اعتمادًا على السياق المباشر. وبهذه الطريقة، فإن عمل الجينوم لا يشبه برنامجًا للتقدم الحتمي بقدر ما يشبه عملية التكيف والاستجابة.

هناك تعقيد آخر بعد النسخ وهو أن mRNAs لا يتم ترجمته إلى بروتين إلا بعد إعادة التنظيم. يحتوي mRNA الجديد من النسخ على تسلسلات تشفر أجزاء من البروتين تسمى الإكسونات، بالإضافة إلى تسلسلات لا ينبغي ترجمتها وتحتاج إلى فصلها، تسمى الإنترونات. (بالمعنى الدقيق للكلمة، يُسمى هذا الحمض النووي الريبي (RNA) المُحرر مسبقًا بـ pre-mRNA.) تتم مهمة تحرير الإنترونات وربط الإكسونات معًا بواسطة مجموعة جزيئية تسمى الجسيم الضفيري، والتي تتكون من عدة بروتينات جنبًا إلى جنب مع العديد من RNAs غير المشفرة.

يمكن أيضًا أن يكون جسيم التضفير حساسًا للأنسجة، بحيث يمكنه ربط ما قبل الرنا المرسال لتشفير بروتين واحد في نوع خلية واحد وبروتين مختلف قليلاً في نوع آخر. في بعض الأحيان يمكن أن يكون لهذه "الأشكال الإسوية" البروتينية المختلفة أدوار مختلفة جدًا. على سبيل المثال، غالبًا ما ترتبط عوامل النسخ بالتناوب بهذه الطريقة، ويمكن لأشكالها الإسوية أن تتولى وظائف تنظيمية مختلفة - على سبيل المثال، قد ينشط بعضها التعبير الجيني، بينما يقوم البعض الآخر بقمعه.

في المجمل، تظهر هذه الآليات التنظيمية وغيرها أن الجينوم أبعد ما يكون عن برنامج تلقائي يعمل في الخلفية لبناءنا وإبقائنا على قيد الحياة. في الواقع، تتخذ خلايانا قرارات معقدة بشأن كيفية استخدام جيناتها، سواء فيما يتعلق بالمعلومات التي تحملها أو البنية التي تفترضها.

ولذلك، تحتاج الخلايا إلى تجميع لجنة فضفاضة وغامضة نسبيًا من المكونات، مثل عوامل النسخ والمعززات، لبدء النسخ، والذي يعتمد أيضًا على كيفية تكوين وتشكيل شريط الكروماتين في تلك اللحظة. ثم هناك المزيد من طبقات صنع القرار والعمل بين mRNA والبروتين الوظيفي النهائي.

تذكر أيضًا أن جميع العناصر الفاعلة - بدءًا من عوامل النسخ إلى RNA غير المشفر - يتم إنشاؤها من الجينوم في نوع ما من العمليات التي تعتمد على السياق. وهذا يجعل الجينوم أشبه بنظام عودي ذاتي المرجعية أطلق عليه عالم الكمبيوتر دوجلاس هوفستادتر اسم "الحلقة الغريبة". وهو يعمل على نفسه، وفقا لتاريخه - الذي يحدد، على سبيل المثال، تكوين الكروماتين والعلامات اللاجينية - ووفقا للرسائل داخل الخلية وخارجها. لذلك ليس هناك خطة.

وبسبب ذلك، ليس من السهل أن نفهم. وقال بيكمور: "لو كنت الله، لم أكن لأصمم الأمر بهذه الطريقة". "لكن ها نحن هنا!"

لماذا يعد تنظيم الجينات معقدًا جدًا في الحيوانات مثلنا؟ إحدى الإجابات المحتملة هي أن التطور لا يمتلك البصيرة اللازمة للتصميم بكفاءة ومنطق واضحين، ولكنه ببساطة يتلاعب بما كان متاحًا بالفعل. ربما يكون الأمر كذلك، لكن تنظيم الجينات حقيقية النواة ليس مجرد نسخة مشوشة مما يحدث في البكتيريا. لها مبادئ مختلفة وبالتأكيد هناك سبب لها.

يتوقع بيكمور أن تعقيد تنظيم وتنظيم الجينوم ربما كان الوسيلة الوحيدة لخلق التعقيد في الكائن الحي. على سبيل المثال، تحتاج الكائنات الحية ذات أنواع مختلفة من الأنسجة وأنماط الحياة المتنوعة إلى مزيد من التحكم في ما إذا كانت الجينات مفعلة أم متوقفة في خلية معينة. الشيء الوحيد الذي يتطلبه هذا هو المزيد والمزيد من التسلسلات التنظيمية غير المشفرة في الحمض النووي. ولكن بعد ذلك لم يتمكنوا جميعًا من الاقتراب من جين نفسه.